Biologie médicale

FFAMH - Fédération Française des Associations de Malades de l’Hémochromatose

Rencontre de biologie médicale :

Les surcharges et carences en fer – Marseille,  20 octobre 2010

Compte rendu du Dr Françoise Courtois

Journée scientifique au cours de laquelle une large place a été faite au rendu de résultats des travaux de plusieurs groupes de travail de la Société Française des Biologistes Cliniques (SFBC) en collaboration avec l’Association Hémochromatose France (AHF).

Session I : Organisation de la pratique de la biologie médicale

1° La Méthode Lean :

Rationalisation des processus et optimisation des ressources (Alexandre Papot)

Présentation d’une méthode d’analyse des procédures de travail adaptées à l’automatisation des laboratoires ; l’objectif est réduire les temps d’analyse (de l’arrivée de l’échantillon au rendu des résultats), l’optimisation des circuits internes et du personnel… Méthode inspirée de la gestion/production des grandes chaînes d’industrie. Résultats présentés très intéressants. Les précédentes présentations : Automatisation du laboratoire et Biologie délocalisée n’ont pas été entendues en raison des perturbations de transport de la SNCF.

Session II : Maladies héréditaires par carence ou surcharge en fer

1° Métabolisme du fer, carences et surcharges (Carole Beaumont)

Un large rappel du métabolisme du fer a été fait avec notamment le rôle prépondérant de l’erythropoïese en tant que régulateur du cycle (cycle fermé !). La libération du fer ferreux lors de la sénescence du globule rouge via les macrophages et la ferroportine plasmatique. Le rôle de la protéine DMT1 -> l’hepcidine dans la régulation de l’absorption du fer (↑↓). Les différentes situations qui vont stimuler l’erythropoïese et influencer par conséquent l’hepcidine (mutations génétiques, carences en fer, anémies inflammatoires…).

2° Carences en fer héréditaires (Pr Bernard Granchamp)

Exposé centré sur les anémies microcytaires génétiques rares. Défaut de synthèse de l’hème. Défaut de la synthèse de la globine (Thalassémies…). Défaut de la synthèse de la protoporphyrine. Défaut de l’incorporation du fer (transport…) (anémies sideroblastiques)

  • I. Les anémies sideroblastiques (AS) avec défaut de synthèse de la protoporphyrine sont de 3 types : ALAS2 (50%), SLC25A38 (15%) et inexpliquées (35%). Elles présentent une hétérogénéité clinique et génétique souvent liées au sexe ; le type 2 (extrêmement rare) ne touche que quelques familles consanguines ; les anémies sont précoces (jeune enfant) et le plus souvent très sévères.
  • II. Les anémies sideroblastiques par anomalie de transport :
    • Mutation DMT1 : (6 cas publiés), la surcharge en fer dans le foie est très importante (+++) ce qui en fait sa gravité ; toutefois, cette surcharge est particulièrement sensible au traitement : les chélateurs pour la surcharge en fer et l’EPO ou erythropoïetine pour l’anémie.
    • Mutation STEAP3 : 1 famille connue mais très intéressante en matière de nouveauté génétique : 2 parents hétérozygotes et 3 enfants atteints. L’hypothèse serait remarquable et innovante : père 1 allèle muté (STOP) + 1 allèle fortement exprimé ; mère 2 allèles faiblement exprimés ; 3 enfants 1 allèle muté (STOP) + 1 allèle faiblement exprimé. -> Voie de recherche ++.
    • Les anémies microcytaires de régulation du métabolisme du fer ou IRIDA (iron deficiency anemia) : 30 cas dans le monde. Anémies avec hypoferritinémie qui serait corrigée par injection de fer par voie intraveineuse (et non par voie orale). Le gène Matriptase 2 (MT2) serait sans doute à l’origine d’un défaut de clivage de l’Hémojuvenile (corécepteur de BMP6) elle-même agissant sur l’hepcidine.
    • Anémies microcytaires génétiques : fer sérique effondré. Fer sérique normal ou augmenté TMPRSS6 (IRIDA). Sideroblastes ALAS2 SLC25A38. Absence de sideroblastes DMT1 STEAP3. L’étude de ces anémies est intéressante car elle ouvre des voies de recherche sur les mécanismes d’interaction entre l’HJV, l’Hepcidine, la BMP6….

Session III : Groupe de travail de la SFBC : Fer et hémochromatose

Ce groupe a été créé il y a 2 ans à l’initiative de l’AHF ; il comporte plusieurs sous-groupes :

1° Sous-groupe des cliniciens

- Amélioration du diagnostic et de la prise en charge des patients porteurs d’hémochromatose en France (Pr Henri Michel- AHF absent, remplacé par Pr Patricia Martinez). Ce sous-groupe rassemble plusieurs cliniciens (JP Vinel, Gérard Dine, J.Corberand, Henri Michel…) et s’est posé 8 questions sur l’amélioration de la prise en charge du patient.

2° Sous-groupe des Biologistes

– Enquête sur la pratique du bilan martial en France (Martine Ropert-Rennes)

Enquête réalisée en juin 2010 : un questionnaire a été adressé à 1135 biologistes de la SFBC, 134 réponses exploitables (13%) ; réponses majoritairement d’établissements hospitaliers (secteur public) alors que 77% de la biologie est réalisée dans le secteur privé. L’enquête concernait la pratique des dosages du fer sérique, de la transferrine et des modalités du calcul de la saturation en termes de techniques, d’unités de rendu des résultats, d’utilisation de contrôles de qualité… Bien que les résultats de cette enquête soient très préliminaires et les résultats assez discutables (manque de clarté des réponses, questions mal comprises …), cette enquête m’a semblé très intéressante car elle a fait ressortir une grande hétérogénéité des pratiques -> d’où matière à réflexion et à amélioration. Ce groupe va se pencher sur cet aspect en y intégrant davantage le secteur de la biologie privée.

3° Sous-groupe des Généticiens

– Diagnostic de l’hémochromatose HFE en 2010 (Anne-Marie Jouannolle)

Une enquête a également été réalisée auprès des laboratoires de génétique dont voici une courte synthèse :

  • Actualisation recommandée de la terminologie : C282Y -> p.Cys282Tyr ; S65C -> p.Ser65Cys et H63D -> p.His63Asp.
  • Pratique du bilan génétique : Il est recommandé de ne plus rechercher le gène p.Ser65Cys (S65C. Rechercher en 1re intention le gène p.Cys282Tyr et le gène p.His63Asp que pour les cas suspectés d’hétérozygotie avec une surcharge en fer importante. Elle n’est plus justifiée en cas de surcharge modérée avec absence de facteurs de co-morbidité.
  • Contrôle de qualité : tous les laboratoires participent bien au CDQ national mais que partiellement au EMQN européen (coût !).
  • Il a été établi un arbre décisionnel en matière de dépistage génétique
  • Le conseil génétique : n’aboutit à l’enquête familiale 1er degré que dans seulement 50% des cas. Il faut remarquer que la recherche de la mutation du gène HFE est encore actuellement le plus souvent un diagnostic d’exclusion !
  • A noter à Lille une démarche attirante : le suivi de tous les sujets dépistés depuis 10 ans (C282Y et composites) ce qui constitue une file d’observation qui pourrait être source d’informations cliniques nouvelles.

Session IV : Hepcidine et (autres) espoirs thérapeutiques

1° L’Hepcidine passé, présent et futur (Sophie Vaulont)

La découverte de l’hepcidine date d’une dizaine d’années. Elle a un précurseur, un peptide mature la pro-hepcidine qui possède 8 ponts di-sulfures (clivage possible en petits peptides qui peuvent s’associer à la ferroportine). L’hepcidine est produite par le foie ; on la dose par différentes méthodes : elisa, RIA, ou elisa sandwich avec 2 anticorps monoclonaux. Tout le système de régulation de l’hepcidine se passe au niveau du foie par la voie BNP.

Il a été montré à partir de modèles Murins (souris), que toutes les formes d’hémochromatose étaient liées à un défaut de fonctionnement de l’hepcidine (la clé ?!).

Dans l’anémie, plusieurs facteurs interviennent dans la régulation de l’hepcidine : les variations de l’erythropoïese, le niveau d’EPO dans le rein (répression indirecte de l’hepcidine), un taux bas de fer sérique, le gène MT2 qui a un rôle répresseur et qui régule l’hémojuvénile ou HJV (donc l’Hepcidine)…

En thérapeutique, les voies de recherche sont : l’augmentation de l’hepcidine (mimétiques, activateurs..) ou faire diminuer l’hepcidine (antagonistes, la voie de la BMP6, anticorps monoclonaux (équipe de Carole Beaumont et les laboratoires AMGEN et LILLY) ; ces travaux semblent assez avancés.

2° Rôle de la BMP6 dans la régulation de l’hepcidine et thérapeutiques du futur (Marie Paule ROTH)

In vivo la BMP6 a un rôle majeur, il est un ligand régulé par le fer (comme l’hepcidine). Une expérience a montré que des souris qui n’ont plus de BMP6, ont en quelques semaines une importante accumulation de fer ; la délétion de BMP6 -> diminution du taux d’hepcidine -> action sur la ferroportine… On pense que le gène HFE est indispensable pour l’expression de la BMP6.

Aux USA on a montré qu’au stade de l’accumulation de fer, la BMP6 avait du mal à agir. On a montré également que chez des patients avec une forte surcharge en fer, la BMP6 était très activée -> hepcidine ↑↑. Il semblerait que des sujets traités par saignées auraient une BMP6 qui ↓ -> action sur l’hepcidine qui également ↓….cercle vicieux !!! En fait les chercheurs n’ont pas encore bien compris « comment ça marche »… -> pas d’espoir de traitement dans l’immédiat !

3° Les chélateurs du fer dans le cadre de l’hémochromatose secondaire (Bob Girot)

Quelques chiffres à retenir : normalité : 0,1g/fer/kg/an, le seuil de morbidité : 0,5 à 0,7 g/kg/an et le seuil de mortalité : 1g/fer/kg/an.

L’évaluation de la surcharge en fer peut se faire par : le nombre de concentrés de globules rouges transdusés (1CGR= 150à 200mg de fer), le dosage de la ferritine sérique, PBH (ponction biopsie du foie) abandonnée au profit de l’IRM hépatique et cardiaque (dosage pondéral très précis au gramme près et très reproductible).

Les complications de la surcharge en fer sont en 1er lieu cardiaques (1res causes de décès) ; mais c’est aussi le seul organe qui peut s’améliorer sous traitement chélateur. Toutes les autres complications sont celles de l’HH génétique : foie, glandes endocrines, articulations, peau.

Quelles sont les pathologies concernées par une hémochromatose de surcharge ? La thalassémie majeure, les syndromes drépanocytaires majeurs, les myelodysplasies…

Les traitements chélateurs sont : la Desferroxamne (Desferal) utilisé depuis 50 ans, efficace, utilisé en IV lente à l’aide de pompe (tous les jours de la semaine ce qui est très contraignant) ; la Défériprone (Ferriprox) en comprimés (8 à 10 cp/j) dispensé en milieu hospitalier , efficace mais toxique pour le globule rouge ; le Déférasinox (Exjade) en 1 prise /j (30 à 40mg/kg/j) qui est une molécule toxique pour le foie et le rein. Des protocoles combinent actuellement la succession de plusieurs molécules.

Session V : Fer, anémies et hémochromatoses : Ressources françaises et européennes

1° Sous-groupe patients de la SFBC :

Le point de vue du patient (Isabelle Lejardy et Daniel Seifer – AHF).

Ce groupe, composé notamment de Patricia Martinez, Henri Michel et Muriel Bost, a travaillé sur la recherche des facteurs entrant dans le retard au diagnostic : les signes sont insidieux et non spécifiques, maladie sous-enseignée et peu médiatisée, négligence du patient, la peur du diagnostic, la sous-connaissance des biologistes (importance d’arbres décisionnels)…

Le Dr Seifer a ensuite enchaîné sur les journées de l’HH qui sont de grands investissements humains et qui ne sembleraient pas avoir un impact significatif sur le nombre de patients plus précocement dépistés ????

Ce groupe souhaiterait également travailler sur 3 axes :

  • le fer libre plasmatique est-il toxique ?
  • quelle surveillance proposer au malade ?
  • quand arrêter les saignées ?? .

Il n’y a pas eu de table ronde (comme annoncée), ni de discussions soulevées.

2° Centres de référence et de compétence des maladies rares du fer et des maladies des globules rouges (Anne Marie Jouanolle)

En raison de la grève des transports, je n’ai pu malheureusement écouter cette présentation mais je sais que la FFAMH et l’EFAPH ont été citées par l’oratrice.

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